Sindromi autoinfiammatorie

Le sindromi autoinfiammatorie comprendono un ampio gruppo di malattie associate a episodi di febbre e altri segni infiammatori che si manifestano anche in fasi successive. Esistono molte malattie diverse che i medici classificano oggi come sindromi autoinfiammatorie. Ne sono un esempio la febbre mediterranea familiare (FMF), la sindrome periodica associata alla criopirina (CAPS) o la sindrome periodica associata ai recettori del TNF (TRAPS). A causa degli episodi ricorrenti di febbre, queste malattie venivano chiamate sindromi da febbre ricorrente.

Le sindromi autoinfiammatorie sono malattie rare che in molti casi sono ereditarie. Ma esistono anche forme non ereditarie. L'esatto meccanismo di sviluppo non è ancora stato chiarito.  Tuttavia, la base sembra essere una disregolazione del sistema immunitario, che porta a una reazione infiammatoria eccessiva dell'organismo.

Oltre agli episodi di febbre e all'aumento dei livelli di infiammazione nel sangue, le persone colpite soffrono di altri sintomi e manifestazioni d'organo. Si verificano alterazioni cutanee, dolori addominali, muscolari e articolari, nonché problemi neurologici.

La diagnosi è di solito una sfida per i medici. Nel caso di cause ereditarie, l'alterazione genetica può essere individuata mediante test genetici molecolari. Il trattamento dipende dal tipo di sindrome autoinfiammatoria. I medici cercano di ridurre il numero e la gravità degli episodi di febbre e di ridurre l'attività infiammatoria. Questo obiettivo viene solitamente raggiunto con l'aiuto di vari farmaci.

Sindromi autoinfiammatorie - frequenza ed età

Le sindromi autoinfiammatorie sono malattie rare. La malattia inizia spesso nell'infanzia, ma non è raro che inizi in età adulta. Il gruppo delle sindromi autoinfiammatorie comprende una serie di quadri clinici diversi che si manifestano con frequenza variabile. È impossibile stabilire con esattezza il numero di persone colpite. Esistono però delle stime.

Alcuni esempi:

• Febbre mediterranea familiare (FMF): colpisce circa 1-5 persone ogni 10.000 abitanti. La FMF è particolarmente comune tra i nativi del Mediterraneo, gli armeni e gli iracheni. Di norma, la febbre mediterranea familiare inizia prima dei 30 anni;
• Sindrome periodica associata alla criopirina (CAPS): questa comprende a sua volta tre diverse sindromi che variano per gravità: Sindrome di Muckle-Wells (MWS), Sindrome autoinfiammatoria familiare indotta dal freddo (FCAS) e Sindrome cutanea neurologica articolare cronica infantile (CINCA) o Malattia infiammatoria multisistemica a esordio neonatale (NOMID). La CAPS è una malattia molto rara, con solo circa 1.000 casi contati finora in tutto il mondo. Può insorgere nei bambini, ma anche negli adulti. Entrambi i sessi possono ammalarsi;
• Sindrome periodica associata al recettore del TNF (TRAPS): la malattia è diffusa in tutto il mondo, ma è più comune nel nord Europa, in Giappone e nella penisola arabica. I medici stimano che solo 1 persona su 1 milione ne sia affetta. La TRAPS compare di solito nei bambini a partire dall'età di tre anni, a volte solo in età adulta;
• Sindrome da iper-IgD (HIDS): la malattia inizia solitamente nel primo anno di vita. Si manifesta con la stessa frequenza nei bambini e nelle bambine, soprattutto nelle persone di origine nordeuropea;
• Sindrome di Still: la malattia è diffusa in tutto il mondo e colpisce circa lo 0,16-0,4 per 100.000 persone. La malattia di Still colpisce i bambini e gli adolescenti (artrite idiopatica sistemica giovanile = SJIA), ma anche gli adulti (malattia di Still a esordio adulto = AOSD). Il sesso maschile e quello femminile sono ugualmente colpiti, ma alcuni dati suggeriscono che le donne si ammalano leggermente di più (60:40);
• Sindrome PFAPA (febbre periodica, afte, faringite, sindrome da adenopatia (linfatica)): è la sindrome da febbre periodica più comune nei bambini (sotto i cinque anni), ma l'incidenza esatta è sconosciuta. Può anche comparire per la prima volta negli adulti. Entrambi i sessi sono colpiti con la stessa frequenza.

Inoltre, sono note altre malattie che i medici classificano come sindromi autoinfiammatorie. Esse si manifestano con una frequenza variabile, ma nel complesso sono molto rare. Esempi sono:

• Sindrome di Schnitzler;
• Sindrome blu;
• Sindrome CRIA;
• Sindrome della candela;
• Sindrome di Majeed;
• Sindrome DIRA (deficit del recettore antagonista dell'interleuchina 1);
• Sindrome DITRA (deficit del recettore antagonista dell'interleuchina 36);
• Neutropenia ciclica.

Le persone affette da sindrome autoinfiammatoria presentano un disturbo del sistema immunitario innato che reagisce in modo eccessivo. Le cause risiedono spesso in un unico gene alterato (monogenetico). In questo caso, di solito sono colpiti anche altri membri della famiglia. Tuttavia, nelle sindromi autoinfiammatorie sono possibili anche cause non ereditarie.

A seconda del quadro clinico, vengono alterati (mutati) diversi geni, che a loro volta portano alla produzione di proteine difettose. Queste sono coinvolte nella formazione del cosiddetto inflammasoma. Si tratta di complessi proteici che dovrebbero riconoscere i segnali di pericolo nell'organismo e controllare i processi infiammatori nel corpo.

La mutazione nelle sindromi autoinfiammatorie provoca una maggiore attivazione di questo inflammasoma. La conseguenza è un'eccessiva produzione e rilascio di sostanze messaggere dell'infiammazione, le citochine. Una particolarmente importante è l'interleuchina-1 (IL-1-β). Ma l'organismo può anche rilasciare una quantità maggiore di altre sostanze pro-infiammatorie.

Alcuni esempi di cause di sindromi autoinfiammatorie:

• Febbre mediterranea familiare: le mutazioni (ne sono state descritte più di 300) riguardano il "gene della febbre mediterranea" (gene MEFV). Questo gene si trova sul cromosoma 16 e codifica per la proteina pirina. Nei soggetti affetti, l'inflammasoma è attivato in modo inadeguato dalla pirina e vengono prodotte troppe citochine, in particolare della famiglia IL-1. La modalità di ereditarietà è autosomica recessiva. Ciò significa che la malattia si manifesta solo quando l'alterazione genica si trova su entrambi i cromosomi 16. La probabilità di contrarre la malattia è del 25% se entrambi i genitori sono portatori della mutazione;
• Sindrome periodica associata alla criopirina (CAPS): in tutte e tre le forme di CAPS è rilevabile una mutazione nel cosiddetto gene NLRP3. Questo gene è responsabile della produzione di una proteina chiamata criopirina, che è una parte importante dell'inflammasoma;
• Sindrome periodica associata al recettore del TNF (TRAPS): le mutazioni interessano il cosiddetto gene TNFRSF1A. La modalità di ereditarietà è autosomica dominante. Ciò significa che la mutazione deve essere presente solo su un cromosoma. I bambini hanno il 50% di probabilità di ereditare il gene difettoso e di ammalarsi. Con la TRAPS, l'organismo rilascia anche più citochine;
• Sindrome da iper-IgD: la mutazione è localizzata sul cosiddetto gene dell'acido mevalonico chinasi (gene MVK). L'eredità è autosomica recessiva. Anche in questo caso, la produzione di citochine è aumentata;
• Sindrome di Still: le cause non sono ancora del tutto note, ma probabilmente diverse alterazioni geniche giocano un ruolo importante. La sovrapproduzione riguarda in particolare le citochine IL-1, IL-6 e IL-18. Diversi fattori scatenanti possono avere un ruolo, come ad esempio precedenti infezioni;
• Sindrome PFAPA: i medici non hanno ancora trovato una predisposizione genetica e le cause non sono ancora chiare. Tuttavia, la sindrome PFAPA si manifesta con maggiore frequenza in alcune famiglie.

Le sindromi autoinfiammatorie sono quadri clinici molto diversi che spesso causano sintomi non specifici. I sintomi possono manifestarsi anche in molte altre malattie, motivo per cui le sindromi autoinfiammatorie sono così difficili da diagnosticare.

Ciò che hanno in comune, tuttavia, sono gli attacchi di febbre ricorrenti per i quali non si riesce a trovare una causa, ad esempio un'infezione da batteri o virus. La febbre di solito dura qualche giorno e poi si attenua. Seguono intervalli senza febbre di durata variabile. Gli episodi di febbre possono verificarsi con una frequenza variabile, da una volta all'anno a una volta alla settimana.

Inoltre, è possibile rilevare livelli elevati di infiammazione nel sangue, come la proteina C-reattiva (CRP) o l'amiloide A sierica (SAA).
Inoltre, i sintomi possono interessare anche la pelle, le mucose, il sistema muscolo-scheletrico o il sistema nervoso centrale (SNC). Le persone colpite possono, a seconda del quadro clinico, sviluppare anche i seguenti disturbi:

• Alterazioni cutanee: Eruzione cutanea su braccia, gambe o tronco del corpo, arrossamento della pelle, orticaria, acne;
• Gonfiore del viso;
• Infiammazione degli occhi, ad esempio congiuntivite o infiammazione della pelle dell'occhio (uveite);
• Dolore addominale;
• Dolori muscolari e articolari;
• Dolore al petto;
• Mal di testa;
• Stanchezza, sensazione di malessere;
• Mancanza di crescita nei bambini, bassa statura;
• Riduzione della capacità uditiva, perdita dell'udito;
• Deposito di proteine all'interno e all'esterno delle cellule (amiloidosi)

I sintomi non devono necessariamente presentarsi tutti insieme. Quali disturbi si manifestano dipende dal rispettivo quadro clinico. Anche l'intensità può variare. I segni della malattia possono iniziare alla nascita o diventare evidenti solo in età adulta.

Non è possibile prevenire le sindromi autoinfiammatorie perché in molti casi le cause risiedono nei geni. E non è possibile influenzarle. Anche per le sindromi autoinfiammatorie non ereditarie la prevenzione è difficilmente possibile, perché le cause sono ancora in gran parte oscure. Non si conoscono nemmeno misure speciali per la diagnosi precoce.

Pertanto, il consiglio generale è: consultate sempre un medico se notate sintomi insoliti in voi o nel vostro bambino. Questo vale soprattutto per le febbri ricorrenti che non possono essere spiegate da germi patogeni come batteri o virus.

Decorso e prognosi nelle sindromi autoinfiammatorie

Il decorso e la prognosi delle sindromi autoinfiammatorie non possono essere generalmente previsti. I quadri clinici e i decorsi sono molto diversi e non è possibile ricavare una prognosi generalmente valida.

È importante diagnosticare la malattia in tempo. In questo modo, i medici possono trattare le sindromi autoinfiammatorie in una fase precoce e prevenire complicazioni e danni secondari. Tra queste, ad esempio, l'amiloidosi, in cui si depositano nell'organismo quantità elevate di proteine. Esse danneggiano gli organi, in particolare il cuore e i reni. Sono possibili anche perdita dell'udito, sordità, danni alle articolazioni e disabilità fisiche.

Tuttavia, non è possibile prevenire tali danni in tutti i casi perché queste malattie sono difficili da diagnosticare. Le sindromi autoinfiammatorie molto gravi possono anche essere fatali, ad esempio a causa dell'amiloidosi. Tuttavia, con una terapia sufficiente, i medici possono spesso tenere sotto controllo la malattia.

Il trattamento delle sindromi autoinfiammatorie è affidato a medici che hanno una sufficiente esperienza con questi quadri clinici complessi.

Finora non esiste un trattamento che affronti la causa della malattia (i geni alterati), ma i sintomi possono essere controllati efficacemente con i farmaci. L'obiettivo del trattamento è ridurre la febbre, contenere l'infiammazione, ridurre il numero e la gravità degli episodi di febbre e infiammazione e prevenire le complicazioni.

Sindromi autoinfiammatorie: i farmaci in sintesi

A seconda del quadro clinico, sono disponibili le seguenti opzioni di trattamento:

• Farmaci antipiretici e analgesici: Di solito vengono utilizzati farmaci del gruppo degli antinfiammatori non steroidei (FANS), come i principi attivi ibuprofene, diclofenac o acido acetilsalicilico (ASA);
• Colchicina, ad esempio nella febbre mediterranea familiare;
• Farmaci antinfiammatori: i glucocorticoidi ("cortisone") sopprimono il sistema immunitario. Un principio attivo frequentemente utilizzato è il prednisolone;
• Immunosoppressori, ad esempio metotrexato (MTX) o azatioprina, per ridurre la dose di glucocorticoidi;
• Farmaci che bloccano le citochine (ad esempio, antagonisti di IL-1, IL-6 o TNF): Questi farmaci, relativamente nuovi, sono molto efficaci. Inibiscono l'interleuchina-1 (IL-1), l'IL-6, il TNF-alfa e altre citochine infiammatorie - i sintomi di solito diminuiscono rapidamente. Esempi di bloccanti dell'IL-1 sono canakinumab, anakinra e rilonacept. In molti casi, con questi farmaci è possibile evitare gravi sequele.